Što je nasljedna trombofilija
Nasljedna (genetska) trombofilija je kršenje svojstava krvi ("mutacije hemostatskog sustava") i strukture krvnih žila uzrokovanih genetskim defektima. Genetska trombofilija je naslijeđena od roditelja - od jednog ili oba. Gen može biti jedan ili više. Prijevoz se može manifestirati u djetinjstvu, tijekom trudnoće, pri uzimanju oralnih kontraceptiva, tijekom života ili nikada.
Kako funkcioniraju mutacije?
Otkrio je mnoge gene, na ovaj ili onaj način povezan s zgrušavanjem krvi. Kada mutacije u nekim genima mogu povećati rizik od tromboze, kardiovaskularnih poremećaja, pobačaja, komplikacija u kasnoj trudnoći. I mutacije u drugim genima djeluju na suprotan način, smanjujući zgrušavanje krvi, smanjujući vjerojatnost tromboze. Treća skupina gena ne utječe na samu zgrušavanje krvi, već na to kako će tijelo percipirati lijekove.
Mutacije u hemostatskom sustavu manifestiraju se nejednakom moći. Tu su najznačajnije i "opasnije", na primjer, mutacije protrombinske ili Leidenove mutacije. A ako je tako, što u sebi ne daje naglašenu akciju, već pojačava djelovanje jedni druge ili osnovne mutacije.
Kada ginekolog propisuje analizu mutacija u hemostatskom sustavu
Polimorfizam hemostatskog gena propisuje ginekolog u četiri glavna slučaja - pobačaj, priprema za IVF, komplikacije trudnoće i planiranje kontracepcije.
Kakvi se polimorfizmi predaju?
Budući da različite mutacije mogu djelovati zajedno, pojačavajući međusobne učinke, bolje je uzeti potpuni blok analiza kako bi se razumjela slika i identificirala uzrok.
Sveobuhvatna anketa: Polimorfizam gena hemostaze i metabolizma folata, potpuni pregled, 12 pokazatelja. Genetski polimorfizmi povezani s rizikom od trombofilije i poremećaja metabolizma folata.
F2 gen, protrombin (faktor koagulacije II), kodira prekursor trombina.
F5 gen, proaccelerin (faktor koagulacije V), kodira proteinski kofaktor u formiranju trombina i C protrombina.
MTHFR (metilentetrahidrofolat reduktaza) gen.
PAI1 gen - serpin (antagonist tkivnog aktivatora plazminogena)
FGB gen je fibrinogen (faktor zgrušavanja krvi I).
Gene F7 - prokonvertin ili konvertin (koagulacija koagulacijskog faktora VII).
Gen F13A1 je fibrinaza (faktor zgrušavanja XIII).
Gen ITGA2 je α-integrin (trombocitni receptor za kolagen).
ITGB3 gen je integrin (GpIIIa) (receptor trombocitnog fibrinogena ili glikoprotein IIIa trombocita).
MTR gen (metinin sintaza ovisna o B12) kodira aminokiselinsku sekvencu enzima metionin sintaze, jednog od ključnih metioninskih izmjenjivačkih enzima.
MTHFR (metilentetrahidrofolat reduktaza) gen.
Takav pregled može se brzo uzeti u laboratoriju klinike TsIR, koja je specijalizirana za probleme zgrušavanja krvi, hemostaziologije, a dodatni popust vrijedi prilikom plaćanja putem online trgovine, vidi http://www.cirlab.ru/price/143621/
Kako dešifrirati testove mutacije
Malo o genetici. U ljudskom tijelu nalazi se 46 kromosoma, 22 para tzv. Autosoma i 1 par genitalija: kod žena to su dva X kromosoma (XX), u muškarca - X i Y.
Jedan par kromosoma dolazi od mame, a drugi od tate.
U kromosomu emitiraju gene - dijelove kromosoma koji nose holističke informacije. Svaki kromosom ima svoj vlastiti skup gena koji se nalaze na istim mjestima. U parnim kromosomima na istom mjestu su isti geni, na primjer, gen istog protrombina. Ali budući da kromosomi dolaze od različitih roditelja, varijante gena mogu biti različite. Na primjer, od majke, uobičajenog protrombinskog gena, i od oca - s mutacijom koja povećava rizik od tromboze. To se naziva varijantni ili genski polimorfizam. Ako osoba ima iste mogućnosti u oba kromosoma, to se naziva homozigotnost, ako je različita - heterozigotnost.
Usput, ja sam posebno naznačio da čovjek ima različite spolne kromosome. To znači da je informacija iz X i Y kromosoma u muškarca prikazana u jednoj kopiji!
Dešifriranje analize uzoraka
Leiden-ova mutacija se odnosi na stanje u kojem se jedan sitni "komad" gena, gvanin, zamjenjuje drugim, adeninom, u genu za zgrušavanje krvi faktora V, na mjestu broj 1691. Ova zamjena dovodi do činjenice da postoji jedna amino kiselina u proteinu koji kodira ovaj gen (proteinska strukturna jedinica) zamjenjuje se drugom (arginin u glutamin).
Ispravno unošenje ove varijante gena može biti kako slijedi: G1691A (zamjena gvanina adeninom); Arg506Gln (zamjena arginina glutaminom) ili R506Q (R - oznaka s jednim slovom arginina, Q - glutamin s jednim slovom). Kod analize polimorfizama gena, oba gena su ispitana kako bi se pronašao željeni polimorfizam (mutacija).
Mogućnosti za zaključke o ovom genu:
G / G - to jest, u obje verzije gena guanina, ne postoji supstitucija, tj. Varijanta gena bez Leydenove mutacije
G / A - u jednom utjelovljenju postoji polimorfizam, nazvan Leidenova mutacija, au drugom nema (genozygote)
Polimorfizam A / A - G1691A otkriven u obje varijante gena
To je jedna od "opasnih" mutacija, koja se javlja u oko 2 od 100 ljudi.
Na primjer, varijanta faktora koagulacije gena V, nazvana Leiden-ova mutacija, povezana je s trombofilijom (tendencija razvoja tromboze). Tromboza se razvija u prisutnosti dodatnih čimbenika rizika: hormonskih kontraceptiva (rizik od tromboze se povećava 6 do 9 puta), prisutnost drugih mutacija, prisutnost određenih autoantitijela, povećanje koncentracije homocisteina i pušenje.
U prisutnosti mutacije čak iu jednoj kopiji gena, povećava se rizik od venske tromboze donjih ekstremiteta, plućne tromboembolije, cerebralne tromboze cerebralnih žila, arterijske tromboze u mladoj dobi.
U bolesnika s Leiden-ovom mutacijom mogući su uobičajeni pobačaj, kasne komplikacije u trudnoći, odgođeni fetalni razvoj i placentna insuficijencija.
Definicija norme transkripta genetskog polimorfizma
Sustav zgrušavanja krvi
Polimorfizmi gena za zgrušavanje krvi
Mutacija Leiden 1691 G> Faktor zgrušavanja V (F5)
Fiziologija i genetika. Faktor koagulacije V ili faktor koagulacije V je proteinski kofaktor kada se trombin oblikuje iz protrombina. Polimorfizam Leiden G1691A (Arg (R) -> Gln (Q) aminokiselinska supstitucija na položaju 506, također poznat kao Leiden-ova mutacija ili Leiden) je pokazatelj rizika od venske tromboze. Ova točkasta (jedna nukleotidna) mutacija gena koji kodira faktor zgrušavanja krvi V daje otpornost na aktivni oblik faktora V djelovanju cijepanja specijaliziranog regulatornog enzima, C-proteina, što dovodi do hiperkoagulacije. U skladu s tim povećava se rizik od stvaranja krvnih ugrušaka, a prevalencija mutacija u populacijama europskog tipa iznosi 2-6%.
Indikacije za analizu. Venska tromboza, razvoj tromboembolijskih bolesti u mladoj dobi; rekurentna priroda tromboembolije; obiteljska anamneza kardiovaskularnih bolesti, nadomjesna hormonska terapija, hormonska kontracepcija, spontani pobačaj, fetoplacentalna insuficijencija, fetalna smrt, toksemija, razvoj fetalnog zaostajanja, odvajanje placente, pacijenti se pripremaju za velike abdominalne operacije (miomi uterusa, odvajanje maternice, razvoj maternice i tako dalje).
Klinički podaci. Prisutnost Leidenove mutacije povećava vjerojatnost razvoja brojnih komplikacija u trudnoći: pobačaj u ranim stadijima (rizik se povećava 3 puta), odgođeni fetalni razvoj, kasna toksikoza (gestoza) i placentna insuficijencija. Povećana sklonost trombozi može dovesti do arterijske tromboembolije, infarkta miokarda i moždanog udara. Prisutnost Leiden-ove mutacije povećava rizik primarne i rekurentne venske tromboze za najmanje 3-6 puta. Primjeri u nastavku ilustriraju odnos mutacija s različitim tipovima tromboze i drugih kardiovaskularnih bolesti.
Za 8 godina, više od 300 bolesnika s venskom tromboembolijom (VTE) proučavano je u nekoliko centara, tijekom kojih je povećan 3,7-struki rizik od VTE u prisutnosti Leidenove mutacije [11929758]. U drugoj studiji, bolesnici s venskom tromboembolijom ispitani su 68 mjeseci. Za to vrijeme, 14% bolesnika imalo je relaps VTE. Mutacija Leiden Faktora V dovodi do četverostrukog povećanja rizika ponovnog VTE. U bolesnika s VTE koji imaju Leidenovu mutaciju, preporučuje se dulja antikoagulantna terapija u usporedbi s pacijentima s normalnim faktorom V ([7586244], SAD). Valja napomenuti da je rizik od razvoja venske tromboze značajno povećan (8-struko povećanje), ako pacijent, osim Leidenove mutacije faktora V, ima i T mutaciju C677T polimorfizma gena metiltetrahidrofolat reduktaze.
Jedna od najopasnijih komplikacija hormonskih kontraceptiva su tromboza i tromboembolija. Mnoge žene s takvim komplikacijama su heterozigotni nositelji Leidenove mutacije (genotip G / A). Pri uzimanju hormonskih kontraceptiva rizik od tromboze u njima se povećava za 6-9 puta. Kod žena koje koriste hormonske kontraceptive i imaju Leodenovu homozigotnu mutaciju (genotip A / A), rizik od tromboze cerebralnog sinusa (TCS) povećava se više od 30 puta u usporedbi s pacijentima koji nemaju tu mutaciju ([9518910], Nizozemska).
Konačni podaci studije Estrogen Plus Progestin o incidenciji venske tromboze tijekom hormonske nadomjesne terapije (HRT) žene su sažeti. U istraživanju je sudjelovalo 16 608 žena u postmenopauzi u dobi od 50 do 79 godina, promatranih od 1993. do 1998. godine. 5 godina. Prisutnost Leiden-ove mutacije povećala je rizik tromboze s nadomjesnom terapijom estrogen-gestagenom hormonom gotovo 7 puta u usporedbi sa ženama bez te mutacije. Prisutnost drugih genetskih mutacija (protrombin 20210A, metilen tetrahidrofolat reduktaza C677T, faktor XIII Val34Leu, PAI-1 4G / 5G, faktor V HR2) nije utjecala na povezanost HRT-a i rizika od venske tromboze.
Analiza više od deset neovisnih istraživanja pokazala je da je među pacijentima koji su imali infarkt miokarda prije 55. godine, prevalencija Leidenove mutacije bila značajno veća. Prosječni rizik od infarkta miokarda povećava se 1,5 puta. Štoviše, Leiden-ova mutacija dovodi do 2,8-strukog povećanja broja pacijenata bez ozbiljne koronarne stenoze, koji boluju od infarkta miokarda ([12938565], Francuska).
Polimorfizam 20210 G-> A protrombin
Fiziologija i genetika. Protrombin (koagulacijski faktor II ili F2) je jedna od glavnih komponenti sustava zgrušavanja krvi. Tijekom enzimskog cijepanja protrombina nastaje trombin. Ova reakcija je prva faza nastanka krvnih ugrušaka. Mutacija protrombinskog gena G20210A karakterizirana je zamjenom gvaninskog nukleotida (G) s adenin nukleotidom (A) na položaju 20210. Zbog povećane ekspresije mutantnog gena, razina protrombina može biti 1,5-2 puta veća od normalne. Mutacija se nasljeđuje na autosomno dominantan način. To znači da se trombofilija javlja čak iu heterozigotnom nosaču izmijenjenog gena (G / A).
Tromboembolijske bolesti (TE) uzrokovane su poremećajima u sustavu zgrušavanja krvi. Ti poremećaji dovode do kardiovaskularnih bolesti. G / A genotip je pokazatelj rizika od tromboze i infarkta miokarda. Kada dođe do tromboze, mutacija 20210A se često nalazi u kombinaciji s Leiden-ovom mutacijom. Položaj genotipa G / A 20210 protrombinskog gena je čimbenik rizika za iste komplikacije koje su povezane s Leiden-ovom mutacijom.
Indikacije za analizu. Infarkt miokarda, povišeni krvni protrombin, povijest tromboembolijskih bolesti, starosti pacijenta, pobačaj, fetoplacentarni insuficijencije, intrauterini fetalna smrt, toksemija, fetalni retardacija rasta, abruptio placenta bolesnici pripremaju za velike abdominalne operacije (maternice, fibroidi carskog reza, ciste jajnika, itd.), pušenje.
Klinički podaci. Ispitivanje 500 pacijenata s infarktom miokarda i 500 zdravih davatelja pokazalo je više od pet puta povećanje rizika od infarkta miokarda u bolesnika s genotipom 20210A mlađim od 51 godine ([12480694], Kanada). Genetička analiza skupine bolesnika s prvim infarktom miokarda (u dobi od 18 do 44 godine) pokazala je da se varijanta 20210A pojavljuje četiri puta češće u usporedbi sa zdravom skupinom, što odgovara povećanju rizika od srčanog udara 4 puta. Vjerojatnost srčanog udara bila je osobito visoka kod drugih čimbenika rizika za kardiovaskularne bolesti. Na primjer, pušenje u prisutnosti genotipa 20210A povećava rizik od infarkta miokarda za više od 40 puta ([9292507], Nizozemska). Mutacija 20210A je značajan faktor rizika za rani infarkt miokarda. U studiji pacijenata s obiteljskom anamnezom venske tromboze i kontrolne skupine zdravih donatora, utvrđeno je da mutacija 20210A dovodi do trostrukog povećanja rizika od venske tromboze. Rizik od tromboze se povećava za sve uzraste i za oba spola. Ova studija također je potvrdila izravnu vezu između prisutnosti mutacije 20210A i povišene razine protrombina u krvi ([8916933], Nizozemska).
U terapeutskim bolnicama u kojima prevladavaju bolesnici s kardiovaskularnim bolestima, FC u obliku plućne embolije javlja se u 15-30% slučajeva. U mnogim slučajevima, TE je izravni uzrok smrti, osobito u postoperativnih bolesnika i bolesnika s rakom. Utvrđeno je da se kod pacijenata oboljelih od raka u prisutnosti FC, stopa smrtnosti povećava nekoliko puta, dok broj FC prelazi prosječne vrijednosti. Razloge za rast TE u bolesnika s rakom, možda, treba tražiti u terapiji, koja nije u skladu s genetskom predispozicijom pacijenta. To se ne odnosi samo na bolesnike s rakom. Prema nalazima obdukcije, 60% pacijenata koji su umrli u općim bolnicama pokazuju znakove tromboembolijskih bolesti. Poznavanje genotipskih obilježja pacijenta omogućit će ne samo procjenu rizika razvoja stanja opasnih po život, već i ispravno određivanje načina njihove prevencije i liječenja, kao i mogućnost korištenja određenih lijekova.
Termolabilna varijanta A222V (677 C-> T) metilentetrahidrofolat reduktaza
Klinički podaci. Nedostaci u ovom genu često dovode do raznih bolesti sa širokim spektrom kliničkih simptoma: mentalnog i fizičkog razvoja, prenatalne smrti ili defekta fetusa, kardiovaskularnih i neurodegenerativnih bolesti, dijabetesa, raka i drugih. Nositelji heterozigotnog C / T tijekom trudnoće imaju nedostatak folne kiseline, što može dovesti do defekata u razvoju neuralne cijevi u fetusu. Pušenje pojačava učinak mutacije. Kod nositelja dva T / T alela (homozigotno stanje), rizik od nuspojava je posebno visok kod uzimanja lijekova koji se koriste u kemoterapiji raka.
Hiperhomocisteinemija (HG) je neovisni faktor rizika za aterosklerozu i aterotrombozu (neovisno o hiperlipidemiji, hipertenziji, dijabetesu itd.). Utvrđeno je da je 10% rizika od razvoja koronarne ateroskleroze posljedica povećanja razine homocisteina u krvnoj plazmi. U studiji skupine bolesnika s hipertenzijom i skupinom zdravih donatora, homozigotni oblik 677T pronađen je u 73% bolesnika s hipertenzijom i samo u 10% zdravih donora. Prisutnost homozigotnog oblika 677T dovodi do gotovo 10-strukog povećanja rizika za HG. Bolesnici s GG također su imali nižu razinu folne kiseline i vitamina B12, konzumirali su više kave i pušili češće nego zdravi donori ([8903338], Norveška). Normalno, razina homocisteina je 5-15 µmol / l, umjereno povišena razina od 15-30 µmol / l. U teškom HG-u moguće je 40-struko povećanje razine homocisteina. Istraživači pripisuju uzrok nastanka teških GG i drugih mutacija i čimbenika (homozigotna mutacija Cb S gena, I278T i G307S smatraju se najčešćim, iako se učestalost njihove manifestacije uvelike razlikuje u različitim zemljama, T / T genotip MTHFR, nedostatak metionin sintetaze su mnogo rjeđi i poremećena aktivnost metionin sintetaze zbog genetskih poremećaja metabolizma vitamina B12 (GJ Hankey, JWEikelboom The Lancet, 1999; 354: 407-413 http://apteki.nnov.ru/docs/294/5-1-1.html),
Korekcija GG može se provesti unosom kofaktora potrebnih za metabolizam homocisteina (folna kiselina, vitamini B12, B1 i B6 (za liječenje GG s vitaminima, vidi GJ Hankey, JWEikelboom The Lancet, 1999; 354: 407-413 http: //apteki.nnov) U T / T nosačima MTHFR genotipa s optimalnim unosom folata, razina homocisteina je umjereno povišena (do 50%), iako je poznato da je u teškom obliku kombinacija HG 2,5 mg. folna kiselina, 25 mg vitamina B6 i 250 μg vitamina B12 dnevno smanjuju napredovanje ateroskleroze (mjerenje plaka u karotidnoj arteriji); reći da li terapija za snižavanje homocisteina upozorava na značajne vaskularne komplikacije kod osoba s umjerenim HG-om Značaj HG-a ukazuje na činjenicu da je US Department of Health 1992. preporučio da žene koje mogu zatrudnjeti uzimaju 400 mikrograma folne kiseline dnevno. Uprava za hranu i lijekove u SAD-u zahtijeva da se žitarice obogate folnom kiselinom u koncentracijama koje mogu dati dodatnih 100 mikrograma dnevno. Međutim, dnevna doza folne kiseline, koja je potrebna za maksimiziranje razine homocisteina, iznosi 400 mikrograma, tj. Veće doze dodataka folne kiseline u hrani mogu biti opravdane.
Patogeneza kongenitalnih defekata neuralne cijevi uključuje, osobito, genetske i prehrambene čimbenike. U istraživanju 40 djece južne Italije s kongenitalnim defektom neuralne cijevi i zdravih donatora, pokazalo se da genotip 677C u homozigotnom stanju (C / C) dovodi do dvostrukog povećanja rizika od razvoja defekata, dok mutirani T / T homozigot odgovara skoro desetostrukom smanjenju rizika. ([12812837], Francuska-Italija). U istraživanju uzorka irske populacije (395 bolesnika i 848 zdravih), utvrđeno je da je incidencija varijante T povećana u bolesnika s kongenitalnim defektom neuralne cijevi ([15155469], Irska). Teško je reći jesu li ovi suprotni rezultati istraživanja povezani s promjenama u populaciji ili se ne uzimaju u obzir drugi čimbenici rizika. Stoga još nije moguće utvrditi je li T varijanta zaštitni ili, obrnuto, patogeni čimbenik za ovu bolest. Povećanje učestalosti 677T genotipa zabilježeno je ne samo u kasnoj toksikozi (gestozi), već iu drugim komplikacijama trudnoće (abrupcija posteljice, zaostajanje u rastu fetusa, prenatalna smrt fetusa). Kombinacija 677T mutacije s drugim čimbenicima rizika dovodi do povećane vjerojatnosti ranog spontanog pobačaja.
U istraživanju odnosa između mutacije 677T i kardiovaskularnih bolesti, utvrđeno je da je homozigotna mutacija 677T češća u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima nego u zdravih donora. Kod mladih bolesnika koji su imali ishemiju arterija, T / T homozigot se javlja 1,2 puta češće ([14660985], SAD). Statistička analiza 40 nezavisnih studija (meta-analiza) bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, sumirajući podatke o 11.162 bolesnika i 12.758 zdravih donora, pokazala je povećanje rizika za razvoj IHD-a 1,16 puta u prisutnosti T / T homozigota ([12387655], Nizozemska). Nizak rizik povezan s heterogenošću analiziranih uzoraka populacije. U proučavanju homogenih uzoraka populacije (pojedinačne studije, a ne meta-analiza), procjena rizika je mnogo veća. Dakle, razlika u učestalosti T / T homozigota u bolesnika i kod zdravih donatora odgovarala je 3-strukom povećanju rizika od kardiovaskularnih bolesti u ranoj dobi ([8554066], Nizozemska).Postojanje 677T mutacija u genu MTHFR u bolesnika s antifosfolipidnim sindromom korelira s recidivom preko tromboze (Rusija).
Utvrđena je, iako kompleksna, veza između varijanti MTHFR i razvoja prekanceroznih i kancerogenih stanja u kolorektalnoj regiji. Provedena je studija značajne skupine bolesnika s polipozom debelog crijeva. Razine folata u eritrocitima određene su zajedno s C / T procjenom MHFR genotipa. Prethodno dobiveni rezultati pokazali su vezu između niskih razina folata i rizika od adenomatoze. Multivarijatna analiza pokazala je da su pušenje, stanje folata i genotip MTHFR bitne komponente visokog rizika od adenomatoze. Taj je rizik bio vrlo visok u osoba s niskim razinama folata i nosiocem alela 677T u homozigotnom ili heterozigotnom obliku. Ovi podaci pokazuju snažnu interakciju prehrambenih i genskih čimbenika u razvoju prekanceroznih stanja. Slične pretpostavke napravili su i znanstvenici koji su pregledali veliki kontingent bolesnika s karcinomom debelog crijeva i pokazali značajnu korelaciju između rizika od razvoja raka, dobi bolesnika, starosnog deficita folata i T / T genotipa MTHFR. Ispitivanje 379 bolesnika s kolorektalnim adenomom i 726 zdravih davatelja pokazalo je da su muški nositelji T / T genotipa koji piju puno alkohola imali 3,5 puta veći rizik od razvoja adenoma ([14578131], SAD). Međutim, neki istraživači vjeruju da bez uporabe alkohola kao jednog od faktora rizika, 677T mutacija je zaštitni faktor. Prema tome, studija pacijenata s proksimalnim kolorektalnim karcinomom pokazala je da prisutnost T / T homozigota u pacijenta dovodi do 2,8 puta smanjenja rizika od razvoja kolorektalnog karcinoma ([12576444], Italija). Ovi nalazi zahtijevaju testiranje za druge populacije. Vjerojatno je da se značajnost MTHFR s niskom aktivnošću može smatrati otežavajućom u odnosu na druge navedene rizične čimbenike, budući da ovaj defekt gena može smanjiti stabilnost genoma zbog hipometilacije DNA.
Polimorfizam C677T utječe na učinkovitost kemoterapije raka. Fluorouracil se široko koristi za kemoterapiju kolorektalnog karcinoma. Vjerojatnost pozitivne dinamike u odgovoru na kemoterapiju kolorektalnog adenokarcinoma u prisutnosti genotipa bolesnika 677T povećala se gotovo tri puta. Rezultati upućuju na to da će genotipizacija za polimorfizam C677T omogućiti razvoj učinkovitijih tečajeva kemoterapije ([12738713], Kanada). Međutim, istraživanje malih uzoraka (do 50) pacijenata s rakom dojke pokazalo je da se uz prisutnost T / T homozigota rizik od nuspojava s metotreksatom (antimetabolit, koji je povezan s inhibicijom aktivnosti MTHFR enzima) povećava u desetak puta ([12471611], Italija).,
Malo je studija o genotipu MTHFR u onkološkim bolestima. Polimorfizam C677T gena MTHFR ispitivan je u velikoj skupini židovskih žena s rakom dojke i jajnika, uključujući nasljedne oblike povezane s mutacijama BRCA. S tako nepovoljnom genetskom pozadinom, prisutnost T / T genotipa u bolesnika pokazala se značajnim čimbenikom opterećenja bolesti. Učestalost T / T genotipa bila je 2 puta veća (33% u odnosu na 17%, P = 0,0026) kod žena s bilateralnim rakom dojke i raka jajnika, u usporedbi s glavnom skupinom bolesnika. Žene s heterozigotnim C / T genotipom imale su dvostruki rizik od raka, a kod bolesnika s homozigotnim T / T genotipom rizik se utrostručio u usporedbi s kontrolnom skupinom. Istodobno, smanjeni unos folata u prehrani povećao je genetski rizik do pet puta u usporedbi s kontrolom. Autori su također potvrdili činjenicu da je HPV infekcija (papiloma virus) u bolesnika glavni čimbenik rizika za razvoj cervikalne displazije. Istovremeno, posebno značenje kombinacije HPV infekcije s T / T varijantom MTHFR (Gershoni-Baruch R., Dagan E., Israeli D. i sur. Povezivanje polimorfizma C677T u MTHFR genu s rakom dojke i / ili rakom jajnika) rizik u židovskim ženama // Eur. J. Cancer. - 2000. - Vol.36, N.18. P. 2313-2316).
Arg353Gln (10976 G-> A) polimorfizam faktora zgrušavanja VII (F7)
Fiziologija i genetika. U aktivnom stanju, faktor VII stupa u interakciju s faktorom III, što dovodi do aktivacije faktora IX i X sustava zgrušavanja krvi, to jest, faktor zgrušavanja VII je uključen u stvaranje krvnog ugruška. Varijanta 353Gln (10976A) dovodi do smanjenja produktivnosti (ekspresije) gena faktora VII i predstavlja zaštitni čimbenik u razvoju tromboze i infarkta miokarda. Prevalencija ove varijante u europskim populacijama je 10-20%.
Indikacije za analizu. Rizik od infarkta miokarda i smrtnog ishoda u infarktu miokarda, razina faktora zgrušavanja VII u krvi, povijest tromboembolijskih bolesti.
Klinički podaci. Visoka razina koagulacijskog faktora VII u krvi povezana je s povećanim rizikom od smrti kod infarkta miokarda [Meade TW i sur., Lancet 1986, 2: 533-7]. Podaci o kliničkom značaju mutacija potvrđeni su studijama drugih europskih populacija. Osobito, prisutnost varijante 10976A odgovarala je smanjenom riziku od fatalnog ishoda infarkta miokarda ([11858502], Finska). U istraživanju bolesnika s koronarnom arterijskom stenozom i infarktom miokarda, utvrđeno je da prisutnost mutacije 10976A dovodi do smanjenja razine faktora VII u krvi za 30% i dvostrukog smanjenja rizika od infarkta miokarda čak iu prisutnosti primjetne koronarne ateroskleroze. U skupini bolesnika bez infarkta miokarda došlo je do povećane učestalosti heterozigotnih i homozigotnih genotipova 10976A, odnosno G / A i G / G ([10984565], Italija).
Polimorfizam L33P (T-> C) trombocitni fibrinogen receptor, glikoprotein-3a
Fiziologija i genetika. Gen receptora fibrinogena izveden iz trombocita (ITGB3) kodira beta-3 podjedinicu integrin kompleksa receptora trombocitnog receptora GPIIb / IIIa, također poznat kao glikoprotein-3a (GPIIIa). ITGB3 je uključen u adheziju i signalizaciju staničnih stanica. ITGB3 osigurava interakciju trombocita s fibrinogenom u plazmi, što dovodi do brze agregacije (lijepljenja) trombocita, a time i do naknadnog ublažavanja oštećene površine epitela. Mutacija 33P GPIIIa dovodi do povećane sklonosti agregaciji trombocita, što povećava rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti. U bolesnika s ovom opcijom često se bilježi učinkovitost aspirina kao trombolitičkog lijeka, a učestalost pojavljivanja 33P mutacije u europskim populacijama je 8-15%.
Indikacije za analizu. Obiteljska anamneza rane ishemijske (koronarne) srčane bolesti (IHD), infarkta miokarda, povijesti tromboembolijskih bolesti, postangioplastične tromboze, neonatalne trombocitopenije, antitrombotske terapije aspirinom.
Klinički podaci. Studija europskih i afroameričkih blizanaca s koronarnom bolešću srca pokazuje povećanu učestalost mutacije 33P u obiteljima s ranom koronarnom bolešću. Prisutnost genotipa 33P dovodi do povećanja rizika od infarkta miokarda za 2,8 puta. Za pacijente s genotipom 33P mlađim od 60 godina, prosječni rizik povećava se više od 6 puta ([10583927], [8598867], SAD).
Aspirin se široko koristi u antikoagulantnoj terapiji kako bi se smanjio rizik od infarkta miokarda. Brojne studije koje su obuhvatile više od 100.000 pacijenata pokazuju značajno smanjenje prosječne statističke smrtnosti, infarkta i arterijske okluzije aspirinom [8054013]. Polimorfizam L33P može odrediti odgovor pacijenta na terapiju aspirinom. Utvrđeno je da je u skupini bolesnika koji ne reagiraju na aspirin učestalost ne-promjenjivog ITGB3 (varijanta 33L) bila gotovo 1,5 puta veća nego u kontrolnoj skupini. Drugim riječima, mutant GPIIIa (varijanta 33P) doprinosi povećanoj osjetljivosti na terapiju aspirinom. Dakle, genetsko testiranje polimorfizma L33P gena GPIIIa može se koristiti za razvoj individualnog tijeka terapije aspirinom ([13678940], Francuska).
Polimorfizam –455 G-> Fibrinogen
Fiziologija i genetika. Kada su krvne žile oštećene, fibrinogen prelazi u fibrin - glavnu komponentu krvnih ugrušaka (krvnih ugrušaka). Mutacija -455A beta fibrinogen (FGB) popraćena je povećanom produktivnošću (ekspresijom) gena, što dovodi do povećane razine fibrinogena u krvi i povećava vjerojatnost stvaranja krvnih ugrušaka. Prevalencija ove varijante u europskim populacijama je 5-10%.
Indikacije za analizu. Povišene razine fibrinogena u plazmi, visoki krvni tlak, povijest tromboembolijskih bolesti, moždani udar.
Klinički podaci. Povećana sklonost trombozi može dovesti do tromboze i kardiovaskularnih bolesti. Razina fibrinogena u krvi određena je brojnim čimbenicima, uključujući lijekove, pušenje, unos alkohola i tjelesnu težinu. Međutim, genotipovi G i A odgovaraju zamjetnoj razlici u razinama fibrinogena u krvi (10-30% prema različitim istraživanjima).
U studiji skupine zdravih donora utvrđeno je da mutacija -455A dovodi do povećanog sadržaja fibrinogena u krvi ([10591688], Švedska). U velikoj studiji EUROSTROKE ustanovljeno je da se rizik od moždanog udara (ishemijskog ili hemoragičnog) povećava za faktor 2-3 s povećanjem sadržaja fibrinogena u krvi. Rizik se dodatno povećava s povišenim sistoličkim tlakom (> 160 mmHg) ([11815639], Nizozemska). Ovi podaci su potvrđeni studijama neeuropskih populacija. Pri povišenom krvnom tlaku, prisutnost genotipa -455A povećava rizik od ishemijskog moždanog udara ([9690809], Japan). Bolesnici s moždanim udarom, koji imaju genotip-455A, karakterizirani su višestrukim lezijama: mogu imati tri ili više lakunarnih infarkta cerebralnih žila, u prosjeku se rizik od moždanog udara povećava 2,6 puta. S povećanim krvnim tlakom u bolesnika s mutacijom, rizik od multifokalnog moždanog udara povećava se više od 4 puta ([12637691], Finska).
Ovisnost o alkoholu
Polimorfizmi gena metabolizma alkohola
Polimorfizmi Rsal (-1019 C-> T), Pstl (-1293 G-> C), Dral (T-> C) i Tag 1 (9896 C-> G) citokroma 2E1
Fiziologija i genetika. Citokrom 2E1 (CYP2E1) sudjeluje u metabolizmu acetona, benzena, benzopirena, ugljikovog tetraklorida i drugih karcinogena duhanskog dima. Enzim je također uključen u metabolizam etanola. Kao rezultat enzimskih reakcija citokroma, nastaju vodikov peroksid i slobodni radikali peroksid i hidroksil (iz etanola), što uzrokuje oštećenje organa i, iznad svega, jetre. Prema tome, promjena u količini ili aktivnosti enzima dovodi do promjene rizika od oštećenja tijela.
Opcija T RsaI (Rsal c2) povezana je s alkoholnom bolešću jetre. Opcija C PstI (PstI +) odgovara povećanom riziku od razvoja raka. I varijanta C DraI je onkološki marker, au europskim populacijama učestalost pojavljivanja varijanti RsaI i PstI iznosi 1-3%, a varijanta DraI oko 10%.
Indikacije za analizu. Unos alkohola, alkoholizam, oštećenje jetre na alkoholu, hepatomi (oblik primarnog karcinoma jetre), rak debelog crijeva, rak želuca, rak dojke, rak prostate, pušenje.
Klinički podaci. Rsal polimorfizam (-1019 C-> T). U istraživanju pacijenata s alkoholizmom i skupinom zdravih donatora, utvrđeno je da je incidencija RsaI-T varijante bila 4,5 puta veća u skupini bolesnika sa značajnim oštećenjem jetre ([8747406], Engleska). Studija bolesnika s hepatomima jetre i zdravih donora pokazala je da se stope incidencije RsaI-C / T varijanti neznatno razlikuju između dviju skupina. Međutim, u bolesnika s RsaI-T koji su konzumirali alkohol (više od 50 g dnevno), rizik od razvoja hepatoma povećava se gotovo 5 puta ([8977352], Španjolska).
Pstl polimorfizam (-1293 G-> C). Ispitivanje skupina bolesnika s kolorektalnim karcinomom pokazalo je povećanje rizika od bolesti u prisutnosti PstI-C za 1,9 puta. Otkriveno je da prisutnost PstI-C povećava rizik od razvoja raka u podgrupi pacijenata koji redovito konzumiraju slanu hranu 3 puta ([15182482], Kina). Multivarijantna analiza dobi i broja cigareta koje su pušili u skupini bolesnika s rakom želuca i zdravih donora bez onkološke anamneze pokazala je da učestalost pojave polimorfizma PstI značajno varira između skupina. Dakle, prisutnost PstI-C kada puši više od 30 paketa cigareta godišnje dovodi do trostrukog povećanja rizika od razvoja raka želuca. U bolesnika mlađih od 50 godina, uz prisutnost homozigota PstI-C / C ili DraI-C / C, rizik od razvoja raka povećao se 5,6 puta ([14535982], Koreja).
Dralni polimorfizam (T-> C). Poznato je da su N-nitrozamini duhanskog dima kancerogeni i uzrokuju, osobito, rak dojke. Nitrosamini se također izlučuju pomoću CYP2E1. U Sjedinjenim Američkim Državama provedena je studija pacijenata prije i poslije menopauze. Dokazano je da je prisutnost DraI-C u bolesnika prije pušenja prije menopauze faktor rizika za rak dojke. Čak i uz manje pušenje (1 cigareta tjedno) duže od godinu dana, prisutnost heterozigotnog genotipa DraI-T / C kod pacijenata dovodi do povećanja rizika od raka dojke više od 7 puta (8944074), SAD).
Polimorfizam ADH1B * 2 (R47HG-> A) alkohol dehidrogenaza
Fiziologija i genetika. Alkohol dehidrogenaza 1B (ADH1B, ADH2) oksidira alkohole u aldehide. 47H mutacija najčešćeg polimorfizma ADH1B * 2 dovodi do povećane brzine raspadanja etanola, čime se ubrzava uklanjanje alkohola iz krvi. To je povoljna mutacija za korisnike alkohola. Prevalencija mutacija je 4-8% u europskim populacijama.
Indikacije za analizu. Alkoholizam, alkoholna ciroza, rizik od moždanog udara, rak dojke.
Klinički podaci. Istraživanje velikog uzorka populacije (876 osoba) iz različitih europskih zemalja (Španjolska, Francuska, Njemačka, Švedska, Poljska) pokazalo je da je incidencija varijante ADH1B * 2 znatno niža u bolesnika s alkoholizmom. Rizik od alkoholizma u prisutnosti opcije ADH1B * 2 smanjuje se za 30% ([10733556], Španjolska). Slični rezultati dobiveni su za brojne uzorke neeuropskih populacija (na primjer, [14745297]).
U istraživanju bolesnika s cirozom nije ustanovljena ADH1B * 2 mutacija, dok je ona pronađena kod najmanje 8% zdravih donora. Zaključeno je da prisutnost varijante ADH1B * 2 odgovara značajnom smanjenju rizika od alkoholne ciroze jetre ([11966948], Australija). U studiji koja je obuhvatila više od 2.000 ljudi, ustanovljeno je da je mutacija ADH1B * 2 zaštitni faktor koji smanjuje rizik od moždanog udara ([15534263], Japan). Ispitivanje 278 pacijenata s invazivnim rakom dojke i 467 zdravih davatelja pokazalo je trostruko veću incidenciju varijante ADH1B * 2 u bolesnika s rakom dojke ([12189549], Njemačka).
ALDH2 * 2 polimorfizam (E487K G-> A) aldehid dehidrogenaza
Fiziologija i genetika. Aldehid dehidrogenaza (ALDH2) sudjeluje u razgradnji alkohola - pretvara aldehide nastale oksidacijom alkohola u kiseline. Većina Europljana ima dva glavna izoenzima: citosolni i mitohondrijski, dok gotovo polovica ispitanih predstavnika azijskih populacija ima samo citosolni oblik. ALDH2 gen kodira mitohondrijski oblik enzima. Izostanak njegove aktivnosti je, očito, uzrok snažnijeg djelovanja alkohola u azijskim i sjevernim nacionalnostima.Polimorfizam ALDH2 * 2 javlja se kod 50% predstavnika mongoloidne rase i praktički se ne pojavljuje u predstavnicima bijelih i negroidnih rasa.
Indikacije za analizu. Pripada mongoloidnoj rasi, alkoholizmu, alkoholnoj cirozi jetre, povišenoj razini HDL kolesterola, infarktu miokarda, parodontitisu.
Klinički podaci. Bolesnici s ALDH2 * 2 mutacijom akumuliraju acetaldehid u krvi, što dovodi do oštećenja jetre. Intenzivna uporaba alkohola kod pojedinaca s navedenim polimorfizmom može posebno dovesti do brzog razvoja alkoholnih bolesti i / ili ciroze jetre. Ispitivanje pacijenata u različitim stadijima alkoholnog oštećenja jetre pokazalo je da heterozigotni genotip G / A ALDH2 * 2 dovodi do ozbiljnijeg oštećenja jetre. Osobito su bolesnici s mutacijom ALDH2 * 2, koji su redovito uzimali male količine alkohola, imali oštećenje jetre više nego pacijenti bez te mutacije, koji su uzimali više od 100 g etanola dnevno ([12.138.668], Japan). U istraživanju 342 bolesnika s infarktom miokarda i 1820 zdravih darivatelja, pokazana je povezanost varijante 487K s unosom alkohola i HDL kolesterola. S opcijom 487K, rizik od infarkta miokarda povećava se 1,6 puta ([12452318], Japan) Ispitivanje pacijenata s različitim stupnjevima parodontitisa pokazalo je da konzumiranje alkohola povećava rizik od razvoja parodontitisa za 2 puta, bez obzira na opciju E487K. Prisutnost varijante 487K odgovarala je težim oblicima parodontitisa kada su uzimali više od 30 g etanola dnevno ([14742656], Japan).
Polimorfizmi gena detoksikacijskog sustava ljudskog tijela
Polimorfizmi R144C (C-> T) i I359L (A-> C) citokrom 2C9
Fiziologija i genetika. Citokrom 2C9 (CYP2C9) je jedan od enzima detoksikacijskog sustava organizma protiv ksenobiotika, a utječe na učinkovitost brojnih lijekova. Opcije 144C (CYP2C9 * 2) i 359L (CYP2C9 * 3) određuju pacijentovu individualnu osjetljivost na antikoagulantnu terapiju s varfarinom, kao i na korištenje brojnih drugih lijekova (acenokumarol, tolbutamid, losartan, glipizid, fenitoin, ibuprofen). 2 je 11%, a CYP2C9 * 3 7% u europskim populacijama.
Indikacije za analizu. Antikoagulacijska terapija varfarinom i acenokumarolom, rizik krvarenja, kolorektalni karcinom.
Klinički podaci. Smanjenje enzimske aktivnosti genotipa 144C ili 359L dovodi do rizika od komplikacija u farmakoterapiji. Prilikom propisivanja tijeka liječenja potrebno je uzeti u obzir podatke genetske analize CYP2C9. Na primjer, u slučaju liječenja bolesnika varfarinom s opcijom 144C ili 359L, treba propisati niže doze ovog lijeka (vidi predavanje o genotipizaciji na www.pynny.ru u odjeljku Informacije). Ispitivanje skupine bolesnika na terapiji varfarinom pokazalo je da, ako je prisutan jedan od genotipova 144C ili 359L, sadržaj varfarina u krvi premašuje prihvaćene norme. Osim toga, u bolesnika s takvim alelima, rizik od ozbiljnog krvarenja koji ugrožava život pacijenta povećava se za 2,4 puta ([11926893], SAD). Ispitivanje pacijenata koji su podvrgnuti terapiji acenokumarolom pokazalo je da je varijanta 359L pronađena 6 puta češće kod onih koji su zbog nuspojava propisani nižom dozom lijeka. Drugim riječima, u prisutnosti opcije 359L, potrebno je smanjiti doze acenokumarola. U prisutnosti opcije 144C također je potrebno koristiti niže doze lijeka. Međutim, u bolesnika s opcijom 144C, štetni klinički učinci bili su mnogo manje izraženi. Zaključeno je da se acenokumarol može koristiti kao alternativa varfarinu ako pacijent ima opciju 144C (ali ne i opciju 359L) ([12010835], Španjolska).
Neki od supstrata CYP2C9 uključeni su u metabolizam tvari koje utječu na rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma. Stoga polimorfne varijante CYP2C9 karakteriziraju različiti onkološki rizici. Ispitivanje bolesnika s kolorektalnim karcinomom i skupinom zdravih donatora pokazalo je da pacijente karakterizira veća učestalost nativnog oblika enzima, posebno za bolesnike s rakom proksimalnih rektalnih segmenata. Prisutnost barem jedne od opcija 144C ili 359L dovodi do više od dvostrukog smanjenja rizika od razvoja raka debelog crijeva ([11470765], Španjolska).
Izvor
Upotrijebljeni literaturni podaci koje je pripremio dr. Torshin I.Yu. Generozovym E.V., Tretyakov V.E.